Nato in ambiente artistico, Guttuso già tredicenne iniziò a dipingere e firmare i propri quadri.
Frequentò lo studio del pittore futurista Peppe Rizzo e gli ambienti artistici di Palermo, dove nel 1928 partecipò alla sua prima mostra collettiva.
Si trasferisce prima a Palermo per gli studi e in seguito a Milano, dove aderisce alla lotta antifascista.
La sua pittura in questi anni è pervasa di un forte espressionismo, con toni di violenta denuncia sociale.
L’opera che lo rende celebre e gli attira le polemiche del clero e del fascismo, è La Crocifissione, che per l’autore è “il simbolo di tutti coloro che subiscono oltraggio, carcere, supplizio per le loro idee”.
Le sue tele alternano soggetti sociali a paesaggi della amata terra siciliana, compresi i poveri oggetti della vita quotidiana, come in Carrettieri che cantano e Contadino che zappa, del 1947 e Bagheria sul golfo di Palermo.
Si trasferisce a Roma dove apre uno studio in via Margutta, e inizia a frequentare gli ambienti artistici della Capitale.
Tra i soggetti preferiti dell’artista, la figura femminile, come in Donne stanze paesaggi oggetti, del 1967 e in particolare i ritratti della musa ispiratrice Marta Marzotto.